398 年,鲜卑可汗拓跋珪迁都平城,正式称帝,改元天兴,为北魏道武帝,着手准备重新进入中原,于是,在鲜卑之后,继起控制河西走廊和天山南北中西交通干线的民族是柔然。
402年,柔然首领社仑,自称丘豆伐可汗,控制了亚洲北部地区:东边到达朝鲜故地之西,西边则统治了焉耆以北的草原,而以敦煌、张掖之北作为部落的统治中心,此后八、九十年间,在五世纪中,柔然成为在北方和北魏对立的强大势力。自402年北魏道武帝拓跋珪发兵攻击柔然始,到493年北魏迁都洛阳,入主中原时,北魏和柔然争战激烈而柔然遭到挫败,被迫西徙,在天山南北建立起一个强大的草原帝国,开始控制了河西走廊和中西交通线,成为中国和西方文明大国如拜占廷、萨珊波斯等打交道时不可绕越的强悍的中介国。
为了中西交通线的畅通无阻,北魏于458年动员了10 万名骑兵,15万辆车,直捣大漠,柔然吐贺真可汗只得远徙,中西交通线暂时获得畅通。461年到465年间,柔然卷土重来驱迫鲜卑,并且和西方拜占廷邻近各族争战。在这几年的战争中,柔然向西重新占领天山以北鲜卑故地,并向中亚细亚草原牧民发动掠夺战争。470年柔然成功攻袭于阗,此时天山南北已完全役属于它。同一年,柔然又被北魏战败,于是开始向西扩展,其势力直抵阿姆河畔,和大月氏国都卢监氏城(今阿富汗瓦齐拉巴德)相接,柔然帝国卓然而立,柔然民族雄霸中亚。
柔然和北魏时有摩擦,所以在柔然控制天山南北中西交通线时,中国和西方的交流受到阻碍。元魏和波斯的互通使节,开始于元魏统一华北后,波斯于455年和461年两次遣使来华,但由于元魏无力控制高昌,被柔然控制的北道因此未能畅通,使两国的交好遇到一些麻烦。自恹哒兴起后,通过于阗的南道就成为元魏和西域通好的重要通道了。宣武帝正始四年(507),恹哒、波斯等国的使者,通过此道一同来到魏都平城。此后多年,通过唳哒,元魏和印度、波斯互建邦交,交换商货,避开了柔然控制中的天山交通线。
柔然虽和北魏交恶,但和南朝却互通使节。故恹哒的兴起,使柔然、波斯和南朝的交通开辟了一条新路。这条新的交通线北出祁连,连通凉州,成为中西交通路线上的青海一道,由于位处黄河上游折曲处以南,史称河南道,这条道成为南方和柔然、丁零民族联系的主要干道。480年后柔然使者曾多次经益州到建康(今南京)和南齐、梁朝通好。
5世纪时期,柔然一直是控制河西走廊和天山南北中西交通要道的草原帝国,进入6世纪以后却风云突变。由于内讧,国运渐衰,520年,匈奴可汗阿那璃战败后,投靠北魏接受册封,但终未能挽救衰亡的帝国,在552年为突厥所灭,中西交通线的控制权也转到了突厥手中。
